Sydänkohtaukset ja halvaukset ovat tyypillisimpiä kuolinsyitä nykypäivän teollisissa yhteiskunnissa. Ne johtuvat sepelvaltimotaudista, jossa sepelvaltimoihin muodostuu plakkia. Tämä monimutkainen prosessi alkaa LDL-kolesterolin (low density lipoprotein) eli pahan kolesterolin kerääntymisestä valtimoiden seinämiin, minkä jälkeen LDL-hiukkasissa alkaa tapahtua kemiallisia muutoksia.
”Jotta LDL-kolesteroliin liittyviä sairauksia voitaisiin paremmin ehkäistä, täytyy aluksi ymmärtää sen rakenne ja toimintatapa. Tämä on ollut tutkimuksemme lähtökohta”, kertoo Lipos-tutkimusprojektin (Lipoprotein Structure and Dynamics) vastaava tutkija, professori Ilpo Vattulainen.
"Jotta LDL-kolesteroliin liittyviä sairauksia voitaisiin paremmin ehkäistä, täytyy aluksi ymmärtää sen rakenne ja toimintatapa", kertoo professori Ilpo Vattulainen. (c) Sanna Pyysalo
Tutkimusprojektista vastaavat Tampereen teknillisen yliopiston fysiikan laitos, Wihurin tutkimuslaitos, Groningenin yliopisto Alankomaissa ja Western Ontarion yliopisto Kanadassa.
Lähes atomisen tarkkaa tutkimusta
Tutkimuksen tavoitteena oli saada selville LDL-kolesterolin rakenne. LDL on proteiinihiukkanen, joka kuljettaa kolesterolin ja sen esterit soluihin. Suuri LDL-proteiinien keskittymä on siis merkki tiettyjen sairauksien, kuten sepelvaltimotaudin, kohonneesta riskistä.
”On erittäin haasteellista ymmärtää näiden sairauksien kehittymistä, saati sitten yksittäisten LDL-hiukkasten toimintaa. Proteiinien tehtävät riippuvat niiden rakenteesta, ja LDL-lipoproteiinin rakennetta ei vielä kunnolla tunneta”, Vattulainen selvittää.
LDL-hiukkasen tuntemattomuus johtuu paljolti sen koosta, joka on noin 20 nanometriä. Näin pienessä mittakaavassa on erityisen haastavaa selvittää empiirisesti LDL:n rakennetta ja siihen liittyviä ilmiöitä. Atomistiset ja karkeistetut simulaatiomallit tarjoavat kuitenkin erinomaisen tavan analysoida molekyylijärjestelmiä lähes atomisen yksityiskohtaisesti, mikä täydentää kokeita.
”Olemme kiinnittäneet huomiota erityisesti lipidien rooliin LDL:n ydinosassa sekä siihen, miten lipidit vaikuttavat LDL-hiukkasta ympäröivän proteiiniketjun rakenteeseen ja dynamiikkaan”, Vattulainen sanoo.
LDL-hiukkanen, josta osa on leikattu pois sisäisen rakenteen paljastamiseksi. Eri lipidit on piirretty eri väreillä: sininen ja turkoosi ovat fosfolipidejä, vihreä vapaata kolesterolia, oranssi kolesterolin estereitä ja keltainen triglyseridejä. LDL:ää ympäröivä apoB-100-proteiini on piirretty ruskeana. Hiukkasta ympäröivät vesi ja ionit eivät näy kuvassa.
(c) Ilpo Vattulainen
Hyvät tulokset avaavat uusia mahdollisuuksia
Lipos-projekti alkoi syksyllä 2007, ja isojen selvitysten ja taustatutkimusten jälkeen LDL-hiukkasten alkuperäismallit olivat valmiita keväällä 2008. Alkuperäismalleilla tehtävät simulaatiot aloitettiin toukokuussa 2008 ja ne saatiin valmiiksi saman vuoden syksyllä.
”Analyysi on edelleen osittain käynnissä, mutta ensimmäiset tärkeimmistä tuloksista kertovat artikkelit ovat jo melkein valmiita”, Vattulainen kertoo.
Entä mitkä olivat tutkimuksen tärkeimmät tulokset?
”Tutkimus antoi paljon tietoa LDL-hiukkasen sisällä olevien lipidien jakaantumisesta ja dynamiikasta sekä siitä, miten nämä lipidit vaikuttavat LDL:ää ympäröivän proteiiniketjun rakenteeseen. Toisin sanoen tunnemme nyt LDL:n rakenteen yksityiskohtaisesti, lähes atomitasolla”, Vattulainen selvittää.
Tutkimus ja sen tulokset tarjoavat myös mahdollisuuden jatkaa työtä LDL-hiukkasten kokonaistoiminnan selvittämiseksi.
”Tulokset antavat meille mahdollisuuden kiehtovan jatkotutkimuksen aloittamiseen. Siinä voidaan esimerkiksi selvittää miten LDL-hiukkaset ovat vuorovaikutuksessa niiden entsyymien, hapettavien aineiden ja sokerien kanssa, jotka liittyvät LDL:n kemiallisiin muutoksiin ja niistä johtuvaan tukkeutumien muodostumiseen”, Vattulainen sanoo.
ApoB-100-proteiini syrjäyttää fosfolipidit pinnalla ja muodostaa suoran kontaktin LDL-hiukkasen kolesteroliesterien ja triglyseridien muodostaman ytimen kanssa. Värit ovat samat kuin kuvassa 1, mutta proteiini näkyy läpikuultavana.
(c) Ilpo Vattulainen
Urauurtavaa työtä DEISAn avulla
Lipos-projekti on ollut omalla tutkimusalallaan edelläkävijä, sillä tutkimusmetodi oli täysin ainutlaatuinen.
”Aikaisemmin LDL-hiukkasia ei ole yritetty simuloida atomaarisesti tai karkeistettuja malleja käyttäen. Tutkimuksemme on uraauurtava siinä mielessä, että kyseessä on ensimmäinen kerta kun LDL-hiukkasia on tutkittu simulaatioiden avulla molekyylitasolla”, Vattulainen sanoo.
DEISA-verkoston kautta käyttöön saadut supertietokoneresurssit olivat tärkeä tekijä tutkimusprojektin menestyksessä.
”DEISA mahdollisti kattavan, huipputason simulaatioprojektin molekyylikompleksista, joka on biologisesti erityisen merkityksellinen. Samankaltaiset suuren mittaluokan simulaatiot eivät olisi olleet mahdollisia ilman tällaisia resursseja.”
DEISAn tarjoamat hyödyt olivat ilmeisiä. ”Euroopassa on vain kourallinen paikkoja, joissa on tämän mittaluokan supertietokoneresursseja. Tällainen verkostoituminen tarjoaa merkittävää lisäarvoa tutkimukselle koko Euroopassa”, Vattulainen huomauttaa.
Sanna Pyysalo
Lisätietoja:
DEISAn supertietokoneympäristössä ajetaan vaativia, suuren laskentakapasiteetin projekteja, joita ei pystyttäisi toteuttamaan ilman DEISAn tarjoamia resursseja. DEISAn resursseilla lasketut tutkimusprojektit lukeutuvat laskennallisesti haastavimpiin hankkeisiin Suomessa. Projektit edustavat muun muassa nanotieteitä, materiaalitieteitä ja bioinformatiikkaa. DEISA on ainoa taho, jonka suurlaskentaresurssit ovat kaikkien eurooppalaisten tutkijoiden haettavissa. Supertietokoneiden käyttöajasta vajaat kymmenen prosenttia on varattu DEISA-hankkeille. CSC:n lisäksi mukana on supertietokonekeskuksia Alankomaista, Espanjasta, Iso-Britanniasta, Italiasta, Saksasta ja Ranskasta.
Lipos-tutkimusprojektin simulaatiot suoritettiin HECToR-keskuksessa Edinburghissa Isossa-Britanniassa. Simulaatiot sisälsivät 5 erillistä riippumatonta ajoa, joista kukin käytti 64 prosessoriydintä. Yhteensä laskenta-aikaa kului yli 50 000 prosessorituntia.
Simulaatioiden alkurakenteiden luomiseen käytettiin MODELLER-ohjelmistoa paikallisissa työpöytäkoneissa. Varsinaiset simulaatiot suoritettiin avoimen lähdekoodin GROMACS-simulaatiopakettia käyttäen. GROMACS on toteutettu Ckielellä ja rinnakkaistettu MPI:tä käyttäen.
Visualisointi ja tietojen analysointi tehtiin paikallisilla työpöytäkoneilla VMD- ja GROMACS-ohjelmistoilla. GROMACSin analysointityökaluja laajennettiin niin, että systeemeistä voitiin analysoida joustavasti eri osia.
