Laskennalliset menetelmät ovat erityisen tärkeitä juuri lääkekehityksen alkuvaiheessa. Laskennallisen lääkeainekehityksen menetelmin pyritään löytämään miljoonien molekyylien sisältämistä tietokannoista patentoitavissa olevia molekyylejä, joiden vaikutukset haluttuun kohdeproteiiniin ovat suotuisat ja joilla ei ole muita epäedullisia, kuten toksisia, vaikutuksia soluihin. Tyypillisesti kohteeksi valitaan sellainen proteiini, jonka tiedetään olevan tautimekanismin keskeinen osa. Lääkekehitykselle paras lähtökohta on, jos tunnetaan sekä kohdeproteiinin, että siihen hyvin sitoutuvien pienmolekyylien kolmiulotteinen rakenne. Mikäli kohdeproteiinin rakennetta ei tunneta, se on mallinnettava ensin tietokoneella.

Molekyylitietokannat voivat  olla kemikaalikirjastoja tai virtuaalisista molekyyleistä muodostuvia tietokantoja. Näistä tietokannoista poimitaan niin kutsutun virtuaaliseulonnan avulla kokeelliseen testaukseen sellaisia molekyylejä, jotka vaikuttavat esimerkiksi telakointiohjelmistojen avulla tehtyjen ennusteiden perusteella hyviltä. Virtuaaliseulonnalla löydetyistä molekyyleistä tehdään rakenne-aktiivisuusmalleja, joiden avulla molekyylien ominaisuuksia, kuten imeytymistä ja sitoutumisominaisuuksia, pyritään optimoimaan lääkeaineen kannalta mahdollisimman suotuisiksi. Virtuaaliseulonta tehostaa lääkekehitysprosessia, sillä molekyylien testaaminen biologisesti on hidasta työtä ja virtuaaliseulonta mahdollistaa juuri lupaavimpien yhdisteiden valitsemisen jatkokehitykseen.

Kuva: vasemmalla androgeenireseptori ja oikealla tarkempi mallinnus androgeenireseptorin sitoutumistaskusta, jonka sisälle on laskennallisin menetelmin telakoitu sopivia pienmolekyylejä, ligandeja. (Reprinted with permission from Copyright Clearance Center.  Copyright 2005 American Chemical Society.)

Lääkeainekehityksen vaiheet

Modernin lääkeainekehityksen vaiheet riippuvat monesta eri osatekijästä. Laskennallisen lääkeainesuunnittelun vaiheet ovat kuitenkin karkeasti ottaen ja pelkistäen seuraavat:

1.       Ensiksi on tärkeää ymmärtää valittu tautimekanismi ja valita sen mukaan tutkittava kohderakenne. Käytännössä siis päätetään mikä proteiini olisi sellainen, jonka toimintaa muuntamalla sairauden kehitykseen voitaisiin vaikuttaa.

2.       Seuraavaksi valittua kohdetta lähdetään tarkastelemaan lähemmin. Tähän tarvitaan joko kohteena olevan proteiinin tai muun biologisen kohteen ja siihen vaikuttavan ligandin kolmiulotteinen rakenne. Kokeellisen tiedon räjähdysmäisen kasvun seurauksena kiteytetyt rakenteet löytyvät nykyään usein proteiinitietokannasta. Niitä voidaan myös ennustaa mallintamalla.

3.       Virtuaaliseulonnalla haetaan esimerkiksi molekyyliä, joka sopisi hyvin proteiinin ligandia sitovaan kohtaan ja sitoutuessaan tuottaisi halutunlaisia biologisia vaikutuksia kohdeproteiinin toimintaan.  

4.       Kun proteiinin ja siihen vaikuttavan pienmolekyylin, ligandin, sitoutumisesta on tarpeeksi tietoa, sen pohjalta voidaan luoda rakenne-aktiivisuusmalli. (QSAR, Quantitative Structure-Activity Relationship)  

5.       Löydettyä johtolankamolekyyliä optimoidaan laskennallisesti niin, että esimerkiksi sen sitoutumisaktiviteetti ja rakenne olisivat lääkekehitykseen mahdollisimman sopivat.

Lisäksi testattavien molekyylien farmakokineettisiä ominaisuuksia seurataan ja mallinnetaan jatkuvasti. Nämä niin sanotut ADME(T)-ominaisuudet, eli aineen imeytyminen, jakautuminen, metabolia ja eritys, sekä mahdolliset toksiset ominaisuudet, kertovat molekyylin soveltuvuudesta lääkeaineeksi.

Kuvatun prosessin lisäksi lääkesuunnitteluun liittyy molekyylitason tutkimuksen ja tietokoneavusteisen työskentelyn lisäksi huomattava määrä muuta, esimerkiksi soluviljelmin ja eläin- sekä ihmiskokein tehtävää, tutkimusta.

Suvi Alanko