Elimistön luontaiset androgeenit testosteroni ja dihydrotestosteroni välittävät vaikutuksiaan androgeenireseptorin kautta, ja yhdessä niiden toiminta vaikuttaa miehisiin sukupuoliominaisuuksiin, kuten lihasten ja luuston kasvuun ja kehitykseen. Androgeenireseptoriin kohdennetuista lääkkeistä toivotaan löytyvän apua erityisesti miesten vanhenemiseen liittyviin vaivoihin, kuten lihaksiston ja luuston heikkenemiseen sekä eturauhasen liikakasvuun ja jopa eturauhassyöpään.

Kuva: Androgeenireseptorin ja muiden steroidireseptorien toiminta vaikuttaa suureen joukkoon ihmiskehon fysiologisia toimintoja. Steroidihormonit säätelevät muun muassa elimistön aineenvaihduntaa, immuunipuolustusta ja sukupuoliominaisuuksia. Valikoivat androgeenireseptorin ligandit (SARMit) ovat pieniä molekyylejä, jotka sitoutuvat kohdeproteiiniinsa, androgeenireseptoriin.  Tikkumalleina esitetyt SARMit matkivat ihmiskehossa olevan luonnollisen androgeenireseptorin ligandin, testosteronin, vuorovaikutuksia proteiinin sitoutumiskohdan aminohappojen (kuvassa esim. THR, MET, GLN, TRP) kanssa. Proteiinin sitoutumistasku on visualisoitu pintana - tämä pinta kuvaa proteiinin sisällä olevaa tilaa, johon ligandien tulee mahtua. Proteiinin rakenne on joustava, ja Annu Söderholmin väitöskirjassa tehtyjen simulaatioiden avulla mallitettiin minkälaisia erilaisia ligandimuotoja proteiinikohde, androgeenireseptori, suostuu ottamaan sisäänsä. © Annu Söderholm

Lääkeaineiden kehitys vaatii monitieteistä yhteistyötä

Åbo Akademin tutkija Annu Söderholmin väitöskirjan tulokset perustuvat laskennalliseen lääkeainesuunnitteluun. Tutkimusryhmä käytti muun muassa molekyylitelakointia tutkiessaan androgeenireseptorin ja siihen sitoutuvien pienmolekyylien vuorovaikutusta. Suomen Akatemian rahoittamaan systeemibiologian ja bioinformatiikan tutkimusohjelmaan (SYSBIO) kuuluvan tutkimuksen tuloksia voidaan mahdollisesti hyödyntää jatkossa lääkekehityksessä. Tutkimusta johtivat dos. Tommi Nyrönen ja FT Pekka Lehtovuori CSC:stä.

Lääkkeen kehitykseen alusta valmiiksi lääkkeeksi asti tarvitaan laaja joukko eri alojen osaajia, muun muassa biologian, kemian ja farmakologian asiantuntijoita. Vuosina 2003–2007 CSC:ssä laskennallisen lääkeainetutkimuksen parissa työskennelleen Annu Söderholmin mukaan koko lääkekehitys on yhteistyötä eri alojen ihmisten kesken. ”Lääkekehitys vaatii saumatonta yhteistyötä eri alojen ammattilaisten kesken. Yksistään laskennallisilla menetelmillä ei voida kehittää lääkettä.” Laskennallista tutkimusta on mahdollista suorittaa kaikkialla, kunhan käytettävissä on vain tietokone ja verkkoyhteys. Lääkeaineen kehittämiseksi kliinisiin kokeisiin asti soveltuvaksi lääkeainekandidaatiksi tarvitaan jo paljon enemmän välineitä ja laboratorio-olosuhteet. ”Lääkekehityksen onnistumisen edellytyksenä onkin jatkuva vuorovaikutus mallittajien, kemistien, biologien ja muiden monitieteisen tutkimusryhmän asiantuntijoiden kesken”, toteaa Söderholm. Kaikkineen lääketutkimusprosessi viekin useita vuosia.

Söderholmin väitöstutkimuksessa etsittiin androgeenireseptoriin vaikuttavia pienmolekyylejä, joilla saattaisi olla suotuisia vaikutuksia lääkekehityksessä. Näitä pienmolekyylejä, eli ligandeja, etsittiin tietokoneavusteisiin tekniikoihin perustuvan virtuaaliseulonnan avulla ja hyödyntäen jo olemassa olevaa kokeellista tietoa. Virtuaaliseulonnassa uusia androgeenireseptoriin sitoutuvia ja lääkekehitykseen soveltuvia yhdisteitä etsittiin kaupallisen kemikaalitoimittajan molekyylikirjastosta, satojen tuhansien yhdisteiden joukosta. Virtuaaliseulonnan tavoitteena on löytää molekyylikirjastosta kaikkein lupaavimmat yhdisteet lääkekehityksen kohdeproteiiniin sitoutumisen suhteen ja poimia vain nämä biologiseen testaukseen. Keskittymällä vain kirjaston lupaavimpiin yhdisteisiin voidaan uusien aktiivisten lääkeaine-ehdokkaiden löytymistä tehostaa ja lääkkeen kehityskustannuksia pienentää.

Virtuaaliseulonnan lähtökohtana voi olla joko valittu proteiini tai siihen vaikuttava pikkumolekyyli, ligandi. Laskennallisessa tutkimuksessa hyödynnetään siis olemassa olevaan kokeellista tietoa joko lääkekehityksen kohteena olevan proteiinin kolmiulotteisesta rakenteesta, tai kohteeseen sitoutuvista aktiivisista pienmolekyyleistä. Söderholm käytti virtuaaliseulonnassa molempia näistä menetelmistä. Molekyylitelakoinnilla, joka on yksi tärkeimmistä proteiinirakenteeseen perustuvista mallitusmenetelmistä, sovitetaan ligandin ja proteiinin rakenteita toisiinsa ja ennustetaan näiden välisiä vuorovaikutuksia.

Söderholmin väitöstutkimuksessa telakointia käytettiin ennustamaan sekä tunnettujen androgeenireseptorin ligandien että molekyylikirjaston yhdisteiden ja androgeenireseptorin välisiä vuorovaikutuksia. Androgeenireseptorin sitoutumiselle tärkeitä rakenneominaisuuksia onnistuttiin selvittämään mallintamalla tunnettujen androgeenireseptorin ligandien rakenteiden ja aktiivisuuksien välisiä suhteita tilastollisten menetelmien avulla. Androgeenireseptorin sitoutumista selittävää tilastollista mallia sovellettiin virtuaaliseulonnassa ennustamaan molekyylikirjaston yhdisteiden sitoutumisherkkyyttä haluttuun kohteeseen. Ennusteiden avulla molekyylikirjaston yhdisteet voidaan asettaa paremmuusjärjestykseen, helpottaen lupaavimpien yhdisteiden valintaa kokeellisiin testeihin.

Söderholmin laskennallisen tutkimustyön tuloksena molekyylikirjastosta löydettiin rakenteellisesti uusia androgeenireseptorin ligandeja, jotka yhteistyökumppaneiden suorittamissa laboratoriokokeissa osoittautuivat reseptorin toimintaa estäviksi yhdisteiksi. Androgeenireseptorin toimintaa estävillä lääkkeillä hoidetaan muun muassa eturauhassyöpää. Söderholmin tutkimuksen tulokset tarjoavat esimerkin laskennallisten menetelmien soveltamisesta lääkekehityksessä ja uusia lähtökohtia androgeenireseptoriin kohdennettujen lääkeaineiden kehitykseen.

SARMeista uusia täsmälääkkeitä

Androgeenireseptori on tumareseptoriperheeseen kuuluva proteiini, joka välittää miessukuhormonien eli androgeenien biologisia vaikutuksia elimistössä. Androgeenireseptorin ja sen sukuun kuuluvien muiden streroidireseptorien toiminta vaikuttaa suureen joukkoon ihmiskehon fysiologisia toimintoja. Ne säätelevät muun muassa elimistön aineenvaihduntaa, immuunipuolustusta ja sukupuoliominaisuuksia. Androgeenireseptorien lisäksi steroidireseptoreja ovat estrogeenireseptorit, progesteronireseptorit, glukokortikoidireseptorit ja mineralokortikoidireseptorit. Steroidireseptorien toiminnan häiriöt ovat yhteydessä moniin sairauksiin, kuten syöpään, hedelmättömyyteen ja immuunijärjestelmän sairauksiin, joten ne ovat erittäin tärkeitä lääkekehityksen kohteita. 

Selektiiviset androgeenireseptorin muuntelijat, eli SARMit ovat pieniä molekyylejä, jotka sitoutuvat kohdeproteiiniinsa eli androgeenireseptoriin vaikuttaen sen rakenteeseen. Näiden molekyylien avulla tavoitellaan lihaksissa ja luustossa luonnollisten androgeenien kaltaisia anabolisia vaikutuksia samalla, kun eturauhaseen kohdistuva androgeeninen vaikutus pyritään minimoimaan. SARMeja on havaittu ja tutkittu intensiivisesti vuosituhannen vaihteesta lähtien. Yhtään SARMeihin perustuvaa lääkeainetta ei kuitenkaan ole vielä markkinoilla vaan pisimmällä kehityksessä olevat SARM-valmisteet ovat tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa.

SARMien tavoin valikoivasti vaikuttavien streroidireseptorin muuntelijoiden SERMien tutkimukset ovat jo huomattavasti pidemmällä. SERMit (Selective Estrogen Receptor Modulator) eli valikoivat estrogeenireseptorin muuntelijat on löydetty ensimmäisenä valikoivista steroidireseptorien muuntelijoista. SERMeihin perustuvia lääkeaineita onkin jo markkinoilla. SERM-valmisteilla hoidetaan muun muassa osteoporoosia ja rintasyöpää. Esimerkki SERM-lääkkeestä on aine, joka suojaa estrogeenien tavoin luuta ja vaikuttaa hyödyllisesti veren kolesterolipitoisuuteen, mutta ei vaikuta kohtuun tai rintakudokseen. Myös selektiivisiä progesteronireseptorin muuntelijoita tutkitaan ja niiden kehitys on toistaiseksi kliinisellä tasolla.

Laskennallista lääkeainetutkimusta aloitettaessa tutkimusta voidaan rajata ja suunnata jo aluksi hyvin paljon tietynlaisen lääkeainevaikutuksen löytämiseksi. Erityisesti lääkeyrityksissä tutkimuksia suunnataan jo alusta asti haluttuun suuntaan. Suunnitteluvaiheessa voidaan esimerkiksi määritellä lähdetäänkö molekyyleistä etsimään aktivoivaa vai estävää vaikutusta kohdeproteiiniinsa. Androgeenireseptoriin vaikuttavia modulaattoreita tutkivia ryhmiä on useita ja suurin osa heistä tutkii sellaisia androgeenireseptorin muuntelijoita, jotka eivät perustu steroidirakenteeseen. ”Useimmiten SARMit ovat ei-steroidirakenteisia”, kertoo Söderholm, mutta selektiivisiä vaikutuksia voidaan hänen mukaansa löytää myös streroidirakenteisista yhdisteistä.

Lääketehtaiden rahoittamien kliinisten tutkimusten tuloksia saavat tutkimusryhmän ulkopuoliset hyvin harvoin tietää, mikäli lääkeaineen tutkimus joudutaan keskeyttämään. Androgeenireseptoriin vaikuttavat aineet houkuttavat kuitenkin ihmismieltä niin paljon, että joissain kehonrakennusyhteisöissä lääkeaineeksi täysin keskeneräisiä, anabolisia vaikutuksia omaavia molekyylejä on päätetty testata omin päin. Vaikka SARMeilla ei saadakaan vielä aikaan turvallisia lääkevaikutuksia, kansainvälinen antidopingtoimikunta (WADA) on kuitenkin kieltänyt SARMien käytön urheilussa jo vuonna 2008.

Tähtäimessä aktiivinen vanhuus

Kudosselektiivisesti vaikuttavista SARMeista toivotaan löytyvän lääkkeitä erityisesti vanhuusajan sairauksiin ja ongelmiin.  Aktiivista elämää vakavasti hankaloittavat luuston heikkeneminen ja lihaksiston surkastuminen iän myötä ovat streroidihormonien toimintaan liittyviä reaktioita, joihin voidaan vaikuttaa androgeenireseptorin toimintaa muokkaamalla. SARMien avulla toivotaan löytyvän tapoja vaikuttaa aktivoivasti lihaksiston ja luuston kasvuun ilman aktivoivan vaikutuksen ulottumista eturauhaseen. Erityisesti ikääntyville miehille eturauhasen liikakasvu ja syöpäriskin lisääntyminen ovat vakavia ongelmia.

SARMeilla saattaa olla tulevaisuutta myös eturauhasen liikakasvun tai eturauhassyövän hoidossa, sillä niistä voidaan löytää eturauhasen kasvuun hillitsevästi ja estävästi vaikuttavia ominaisuuksia. Nykyään eturauhassyövän hoidossa käytetään kuitenkin androgeenireseptorin toimintaan estävästi vaikuttavia lääkkeitä, niin sanottuja antagonisteja. Androgeenireseptori on erityisen tärkeä lääkeainekehityksen kohde, sillä eturauhassyöpä, prostatakarsionooma, on länsimaissa miesten yleisin syöpäsairaus. Vuonna 2009 uusia tautitapauksia todettiin 4242 ja kaikista Suomessa syöpään sairastuneista miehistä noin 30 % sairastaa juuri eturauhassyöpää. Eturauhasen syöpä on erityisesti ikääntyneiden miesten sairaus, sillä diagnosoitujen miesten keski-ikä on noin 70 vuotta. Myös Söderholmin väitöstutkimuksen tuloksena löydettyjä uusia androgeenireseptorin ligandeja, joilla on reseptorin toimintaa estäviä vaikutuksia, voidaan käyttää lähtökohtana eturauhassyöpälääkkeiden kehitykselle.

Lääkeainesuunnittelu haastaa teknologian

Lisääntyvät haasteet ratkaista yhä monimutkaisempia ongelmia ja käsitellä yhä suurempia tietoaineistoja haastavat myös menetelmien ja ohjelmistojen kehityksen. CSC vastaa osaltaan tähän haasteeseen tarjoamalla laskenta- ja mallinnusresursseja sekä alan asiantuntemusta. Laskennallisten menetelmien merkitys myös lääkeainesuunnittelulle on kasvanut jatkuvasti viimeisen kymmenen vuoden ajan. Täsmälääkkeen kehitys on monivaiheista ja hidasta kehitystyötä, mutta SARM-pohjaisia lääkkeitä voidaan saada käyttöön jo lähitulevaisuudessa. Myös Söderholmin tuottamilla ligandeilla on potentiaalia jatkokehitykseen ja lähivuosina nähdäänkin, onko jokin tutkimusryhmä ehkä tarttunut haasteeseen.

Suvi Alanko